Acidemia orgnica (propinica) en un neonato detectada por espectrometra de masas en tnder

Yolanda Cifuentes1, Isabel De la Hoz1, Martha Bermdez2, Clara Arteaga1

1Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogot, D.C., Colombia

2Instituto de Gentica Humana, Universidad Nacional de Colombia, Bogot, D.C., Colombia

Institucin donde se llev a cabo el trabajo: Instituto Materno-Infantil, Universidad Nacional de Colombia, Bogot, D.C., Colombia

Recibido: 26/04/07; aceptado: 14/11/0

La acidemia propinica es un error innato del metabolismo de herencia autosmica recesiva, causada por la deficiencia de la enzima propionil CoA carboxilasa, que cataliza la conversin de propionil CoA a malonil CoA. Es la principal causa de hiperglicinemia cetsica. En el perodo neonatal se manifiesta comnmente con vmito, dificultad en la alimentacin, hipotona, letargia, acidosis metablica, cetosis e hiperamonemia.

Se presenta el caso de una recin nacida con cuadro clnico de encefalopata asociada a hipoglucemia, cetonuria, hiperamonemia, acidosis metablica con anin gap aumentado, anemia, leucopenia y trombocitopenia en quien se diagnostic una acidemia orgnica mediante espectrometra de masas en tndem.

Existan antecedentes de consanguinidad entre los padres, de un aborto, un mortinato y tres muertes neonatales, sugestivo de enfermedad gentica.

Palabras clave: recin nacido, encefalopatas, cuerpos cetnicos, hiperamonemia, espectrometra de masas en tndem.

Neonatal onset of organic acidemia (propionic) diagnosed by tandem mass spectrometry

Propionic acidemia is an autosomal recessive disorder as a result of a deficient activity of propionyl-CoA carboxylase. Propionyl CoA is metabolized by propionyl-CoA carboxylase to methylmalonyl CoA. Propionic acidemia is a major cause of ketotic hyperglycinemia. This disorder is characterized by episodic vomiting, dehydratation, feeding intolerante, lethargy, hypotonia, metabolic acidosis, ketosis and hyperammonemia. The patient presented herein was a full-term female newborn with encephalopathy in the first days of life. She presented hypoglycemia, metabolic acidosis with increased anion gap, ketosis, hyperammonemia, anemia, leukopenia and thrombocytopenia. The brain ultrasonography was normal. The tandem mass expectrometry done by Pediatrix was abnormal, with the acylcarnitine results consistent with an organic acidemia. The parents are consanguineus and have a history of abortus, miscarriage and neonatal death, characteristics suggestive of the presence of genetic defects.

Key words: newborn, brain diseases, ketone bodies, hyperammonemia, tandem mass spectrometry.

La acidemia propinica (MIM 232000 y 232050), la ms comn de las acidemias orgnicas, es un error congnito del metabolismo, de herencia autosmica recesiva, causada por la deficiencia de la enzima propionil CoA carboxilasa, que cataliza la conversin de propionil CoA a malonil CoA. La propionil CoA carboxilasa es una enzima mitocondrial intraheptica que tiene dos subunidades: la alfa, dependiente de biotina, cuyo locus est en el cromosoma 13 (13q32) y la beta, cuyo locus se halla en el cromosoma 3 (3q21-22). La deficiencia enzimtica puede ser secundaria a una mutacin para la subunidad alfa (PCCA), para la beta (PCCB) o para ambas (1-3). El trmino acidemia orgnica, o aciduria orgnica, se aplica a los trastornos caracterizados por la excrecin en orina de cidos orgnicos que resultan de la alteracin en el catabolismo de los aminocidos de cadena ramificada o de la lisina, debida a deficiencia de actividad enzimtica (4).

Esta acidemia fue descrita por primera vez en 1961 por Child et al. (3). La frecuencia de la enfermedad puede ser tan alta como un caso por 18.000 habitantes. La prevalencia informada en los Estados Unidos es de un caso por cada 35.000 a 75.000 habitantes, pero podra ser mayor puesto que muchas muertes neonatales pueden deberse a acidopatas sin diagnosticar (2). Se encuentra una incidencia aumentada en Groenlandia (5) y, tambin, en Arabia Saudita a causa de los matrimonios entre parientes (6).

El cido propinico y el metabolito conocido como propionil coenzima A (CoA) son productos del catabolismo de aminocidos de cadena ramificada (isoleucina, valina, metionina y treonina). El colesterol, los cidos grasos raros y las bacterias intestinales tambin contribuyen a la produccin de cido propinico. La deficiencia de la enzima produce acumulacin de cido propinico que, al no poderse metabolizar, es hidrolizado; el propionato se une con la carnitina y forma el ster propionil-carnitina y, de esta manera, sale de la mitocondria y se hidroliza en sangre como propionato y carnitina; no obstante, debido a su gran volatilidad no es un metabolito til para el diagnstico, y son el metilcitrato y el 3-hidroxipropionato los metabolitos que sirven para hacer el diagnstico (1,7-9).

El defecto enzimtico produce varios metabolitos potencialmente txicos que -se ha sugerido- pueden ocasionar infartos en los ganglios basales por dao en las clulas endoteliales. Se ha compro-bado que estas lesiones no se deben a hipoxia puesto que el hipocampo que es ms sensible a ella, se encuentra indemne. Las hiptesis alternas implican disfuncin directa de la citocromo-c-oxidasa o acumulacin de glutamato en los astrocitos debida a la hiperamonemia frecuentemente presente en los cuadros de acidemia propinica (2).

Este trastorno se caracteriza por una acentuada elevacin de la glicina en plasma y orina por lo que inicialmente se le conoci como hipergli-cinemia cetsica; sin embargo, otros trastornos metablicos pueden cursar con hiperglicinemia (3).

La hiperglicinemia puede ser debida a un defecto primario en el sistema de escisin de la glicina o a bloqueo enzimtico por metabolitos txicos, como sucede en las acidurias orgnicas o por drogas especficas como el valproato de sodio (10).

La acidemia propinica en el perodo neonatal se manifiesta comnmente con vmito, dificultad en la alimentacin, hipotona, letargia, acidosis metablica, cetosis e hiperamonemia (11).

La hiperamonemia puede ser grave (12), el mecanismo por el cual se produce se desconoce y parece ser diferente al mecanismo que produce la hiperamonemia en los pacientes con defectos del ciclo de la urea (13).

En 80% de los casos la enfermedad se manifiesta en los primeros das de vida pero tambin ha sido descrita en lactantes, nios mayores y adultos (14). El compromiso cardaco ha sido descrito en las formas de presentacin tarda (15,16).

En los pacientes con diagnstico de acidemia propinica, la presencia de movimientos coreoatetoides frecuentemente se debe a infartos de los ganglios basales (2). La atrofia del nervio ptico ha sido descrita en hombres con acidemia propinica, independiente del control metablico de la enfermedad (17).

Las manifestaciones clnicas pueden ser (1,4,18-21):

- neurolgicas: letargia, hipotona, arreflexia o convulsiones;

- gastrointestinales: deshidratacin importante por vmito, rechazo a la va oral; la hepatomegalia es poco frecuente en el perodo neonatal;

- metablicas: hipoglucemia, acidosis severa o cetosis;

- hematolgicas: pancitopenia con predominio de neutropenia y trombocitopenia por metabolitos txicos que suprimen la funcin medular, lo que predispone a las infecciones; y

- respiratorias: hiperventilacin secundaria a la acidosis o al compromiso neurolgico y quejido.

El curso clnico se caracteriza por episodios recurrentes de cetoacidosis precipitados por infecciones, ingestin excesiva de protenas, ayuno y en los pacientes de mayor edad, por el ejercicio. En un estudio de 25 pacientes en Arabia Saudita se mostr que 14 pacientes presentaron un cuadro de acidosis, hiperamonemia y trombo-citopenia mientras que en 11 la presentacin fue inusual: dos recin nacidos tenan hiperamonemia, en dos el hallazgo fundamental fue el vmito, tanto que se les sospech obstruccin intestinal, tres pacientes presentaron un trastorno inmunitario y cuatro tenan encefalopata aguda o crnica (20).

El 80% de los pacientes de un estudio de 38 pacientes en Arabia Saudita, presentaba infeccin por grmenes inusuales lo que sugiere inmuno-deficiencia causada por un efecto de la enfermedad sobre los linfocitos T y B y sobre la medula sea. Estas infecciones ocurran a pesar de que los pacientes estaban manejados con dieta apropiada, carnitina y metronidazol durante las crisis (6).

En los lactantes hay retardo del desarrollo psicomotor, anormalidades en el electroencefa-lograma y osteoporosis. Las manifestaciones a largo plazo son de predominio neurolgico, como retardo mental, demencia y corea.

La degeneracin espongiforme de la sustancia blanca es un hallazgo frecuente en los recin nacidos con la enfermedad en tanto que en los nios mayores, se presentan alteraciones en el cerebelo y presencia de numerosos astrocitos Alzheimer tipo II en los ganglios basales. En los neonatos se puede observar una atenuacin de la sustancia blanca tanto en la tomografa como en la resonancia magntica (3).

El diagnstico se hace con la identificacin de los cidos orgnicos en la orina: metilcitrato, propionilglicina, cido tglico, B hidroxipropionato, todos productos de vas alternas.

El perfil de las acilcarnitinas por espectrometra de masas en tndem, usado para la tamizacin, muestra carnitina disminuda y el ster de acilcarnitina (C3) aumentado. El hallazgo de acilcarnitina C4-dicarboxlica ayuda en el diagnstico diferencial con la acidemia metilmalnica. La deficiencia de carnitina en los pacientes con acidemia propinica se debe al aumento de la excrecin renal de propionil-carnitina que comnmente presentan estos pacientes (21). La relacin propionil-carnitina/acetil-carnitina est aumentada y la relacin propionil-carnitina/palmitoil-carnitina est igualmente aumentada.

El desarrollo de la espectrometra de masas en tndem utilizando gotas de sangre en papel de filtro ha constituido un avance tecnolgico muy importante en la tamizacin de los trastornos del metabolismo de los cidos grasos, los cidos orgnicos y los aminocidos. Un estudio de Naylor y Chace en algo ms de 700.000 muestras identific 32 casos de acidurias orgnicas, incluida la acidemia propinica, de un total de 163 errores diagnosticados (22,23).

El diagnstico definitivo se hace determinando la actividad de la propionil-CoA carboxilasa en fibroblastos o leucocitos o por la determinacin de la mutacin gentica.

El diagnstico prenatal puede realizarse midiendo la actividad enzimtica en los cultivos de las clulas de la biopsia de vellosidades corinicas o de amniocitos o por la medicin de metabolitos, como el metilcitrato, en el lquido amnitico o por hallazgo de la mutacin (24).

Sin tratamiento, la acidemia propinica conlleva descompensacin metablica y encefalopata txica.

El tratamiento consiste en restriccin proteica (1,5-2 g/kg por da) evitando la administracin de aminocidos precursores de propionato (valina, isoleucina, metionina y treonina), suplemento con carnitina (100 mg/kg por da) y biotina (10 mg por da). Se recomienda la administracin de neomicina y metronidazol puesto que las bacterias del tracto gastrointestinal producen cido propinico. Debe administrarse un suplemento de tiamina (25) y cobalamina para evaluar la respuesta (21).

La dieta debe suministrar 120-150 cal/kg por da con un aporte de 50% de grasas y 40% de carbohidratos, y slo el 10% de protenas.

Existen frmulas comerciales especiales para el manejo de estos pacientes (26). Debe evitarse el estreimiento, el aumento de la motilidad intestinal contribuye a la estabilizacin metablica de los pacientes al disminuir las cifras de amonio sanguneo y la excrecin urinaria de propionilglicina y al aumentar la relacin carnitina libre sobre carnitina total (27).

En los perodos de descompensacin metablica debe restringirse totalmente la ingestin de los aminocidos precursores de propionato y usar la hemodilisis o la hemofiltracin si se requiere (4).

Se ha informado el trasplante heptico para el tratamiento de la enfermedad, con resolucin de la anemia y mejora significativa del crecimiento y del desarrollo intelectual (28).

La presentacin neonatal se asocia a una alta mortalidad (29,30). Aun en los pacientes tratados, se ha informado atrofia cerebral y aumento de lactato en el tejido cerebral (31).

En un estudio de seguimiento de seis pacientes con manifestaciones clnicas en el perodo neonatal, todos tuvieron algn grado de dao intelectual incluso los pacientes que no haban presentado episodios de hiperamonemia significativa. Las medidas como la gastrostoma mejoraron el crecimiento y la supervivencia (14).

La importancia de la presentacin de este caso radica en que en los recin nacidos, las acidemias orgnicas y, en general, los errores innatos pueden pasar desapercibidos, confundidos con otras patologas de frecuente diagnstico en el perodo neonatal como sepsis, hemorragia intracraneana, infeccin intrauterina, asfixia perinatal, encefalopata hipxica, dado que las manifestaciones clnicas de los errores innatos son inespecficas pues el neonato posee un patrn de respuestas relativa-mente escaso ante las diferentes agresiones, debido a su inmadurez funcional, a la labilidad de su homeostasis y a la incapacidad para limitar cualquier tipo de respuesta a un determinado rgano (32).

Informe del caso

Se trata de un recin nacido de sexo femenino, con un peso de 3.140 g, permetro ceflico de 37 cm y permetro torcico de 34 cm. La madre tena 40 aos, G6P6A1, y el nacimiento fue por cesrea. Present un Apgar de 8 al minuto y de 10 a los 5 minutos.

Entre los antecedentes de importancia se encontr que padres eran primos en segundo grado, procedentes de Boyac. La primera gestacin fue un hijo vivo de 22 aos con otra pareja; la segunda gestacin, muerte neonatal sin diagnstico; la tercera gestacin, aborto; la cuarta gestacin, gemelar, un mortinato con hidropesa fetal y un neonato con policitemia, insuficiencia respiratoria y encefalopata que falleci a las 48 horas de vida; la quinta gestacin, recin nacido a trmino con encefalopata, cuadro convulsivo y apneas que ameritaron respiracin mecnica asitida; durante el traslado a esta institucin falleci. La escano-grafa cerebral simple a los cinco das de edad mostr hipoatenuacin de la sustancia blanca periventricular alrededor de las astas frontales.

La recin nacida del caso que se presenta ingres a la unidad hipotnica, hipoactiva, con succin pobre, respuesta a estmulos disminuida, sin dificultad respiratoria, con saturacin normal. Present hipoglucemia, lactato aumentado 2,7 mmol/l, trazas de cetonuria, acidosis metablica leve con anin gap en 21 y amonio en 182 mol/l. Se descart bacteriemia e infeccin del sistema nervioso central. El ecocardiograma fue normal, al igual que la TSH neonatal.

La paciente fue remitida a nuestra institucin con sospecha de enfermedad metablica a los 11 das de vida, con peso de 3.200 g, talla de 50 cm, permetro ceflico de 36 cm, permetro torcico de 31 cm, con ictericia, hipotona e hipoactividad. Se document hipoglucemia. En el cuadro hemtico se encontr anemia, leucopenia y trombocitopenia. Se document infeccin urinaria por Klebsiella oxytoca que se trat. En el estudio metablico se encontr cloruro frrico positivo y banda de glutamina en la cromatografa de aminocidos en plasma y orina; el amonio fue de 63,9 micromol/l (valor normal: 9 a 33). La ecografa transfontanelar y abdominal fueron normales.

En el estudio de espectrometra de masas en tndem realizado por Pediatrix Screening se hall lo siguiente:

Perfil de acilcarnitinas: propionil-carnitina (C3): 7,7 micromol/l; relacin propionil-carnitina/acetil-carnitina (C3/C2) de 1,5; relacin propionil-carnitina/palmitoil-carnitina (C3/C16) de 15,06; carnitina libre: 2 mol/l (normal en el recin nacido: 10 a 280); acilcarnitina total, 14 mol/l (normal en el recin nacido: 5 a 60); carnitina total: 16 mol/l (normal en el recin nacido: 15 a 300).

Perfil de aminocidos: dentro de lmites normales.

Con estos resultados se plante el diagnstico de acidemia orgnica, propinica o metilmalnica. Con los hallazgos de carnitina libre baja, carnitina total baja, presencia de propionil-carnitina y ausencia de C4 acil-carnitina-dicarboxlica se concluy que, posiblemente, se trataba de una acidemia propinica.

Se inici manejo con carnitina, vitamina B12 y dieta con restriccin de protenas. Se dio salida con igual tratamiento.

Al mes y medio de vida ingres por un cuadro de intolerancia a la va oral y compromiso neurolgico. Se document acidosis metablica con anin gap aumentado, anemia, leucopenia y trombocitopenia. Se transfundi. Hubo deterioro neurolgico, el amonio estaba en 278 micromol/l. Se dej sin aporte proteico por 48 horas. El amonio ascendi a 545 mol/l, se practic transfusin extracorprea con lo que el amonio disminuy. Se reinici el aporte proteico, present cuadro convulsivo con hiponatremia, hipocalcemia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, prolongacin de los tiempos de coagulacin, aumento de las aminotransferasas y compromiso multisistmico que no respondi al manejo mdico y falleci al mes y 23 das de edad.

Discusin

Los antecedentes de consanguinidad, muerte neonatal sin diagnstico, historia de hermanos previos fallecidos sin causa conocida y encefalopata neonatal sin historia de asfixia perinatal son tiles para sospechar un error innato del metabolismo, tal como se encuentra en la historia del caso que se presenta. El hallazgo de la atenuacin en las seales de la sustancia blanca en la resonancia magntica del hermano anterior fallecido permite suponer una encefalopata por la misma enfermedad (3).

En nuestro paciente los hallazgos de anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipoglucemia, cetonuria, acidosis metablica con anin gap aumentado, hiperamonemia y la presencia de infeccin por K. oxytoca, un germen inusual (6), junto con los hallazgos de cloruro frrico positivo en la muestra de orina que evidencia la presencia de oxocidos (32) y la banda de glutamina en la cromatografa de aminocidos en capa fina en plasma y orina, presente en los pacientes que cursan con hiperamonemia, sugirieron la posibilidad de una aciduria orgnica (1,4,11,33).

Se decidi practicar un perfil de aminocidos y de acilcarnitinas por espectrometra de masas en tndem porque contbamos con el recurso y nos permita el diagnstico de las acidurias orgnicas y de otros errores del metabolismo (22,23).

Este mtodo es de gran utilidad en nuestro medio por las dificultades que tenemos en realizar estudios especficos y por la facilidad del manejo de la muestra al tratarse de gotas de sangre seca en una tarjeta de papel de filtro de las mismas que se usan para la tamizacin de hipotiroidismo congnito, nica enfermedad metablica objeto de tamizacin a nivel nacional.

No se realiz el estudio de cidos orgnicos por cromatografa de gases/espectrometra de masas por falta de recursos econmicos.

Recientemente, la tamizacin de las acidurias orgnicas usando espectrometra de masas en tandem (MS/MS) ha ganado popularidad en el mundo. La MS/MS es de bajo costo y los resultados se obtienen en corto tiempo si se compara con la GC/MS. Adems, se ha descubierto un nmero importante de errores usando MS/MS, por lo que constituye una muy buena alternativa.

A pesar de haber logrado la compensacin clnica durante la primera hospitalizacin, la paciente hizo una nueva crisis y falleci al mes y medio de vida, lo cual corrobora que las acidemias propinicas de presentacin neonatal son de muy mal pronstico (29,30 ).

El manejo de estos nios en nuestro medio es muy difcil pues las frmulas comerciales para la alimentacin de estos pacientes y los suplementos (carnitina y biotina) no estn en nuestro mercado y no se dispone de los exmenes de laboratorio necesarios para hacer un control metablico. El diagnstico de los casos en la poca neonatal crea la necesidad de disponer de leches especiales y suplementos para su tratamiento.

El diagnstico de esta paciente permiti hacer la asesora gentica a los padres.

Entre las causas que originan mortalidad neonatal sin diagnstico, estn los errores innatos (2), su estudio en nuestro pas adquiere una importancia cada vez mayor puesto que, en la actualidad, la mortalidad neonatal causa ms del 60% de la mortalidad infantil (34). De hecho, tres hermanos de la paciente haban fallecido en el perodo neonatal, sin diagnstico y otro haba sido una muerte fetal tarda con diagnstico de hidropesa fetal. La consanguinidad entre los padres o la historia de abortos, mortinatos o muertes neonatales sin diagnstico tambin sugieren enfermedad gentica.

En el recin nacido el diagnstico diferencial de las acidemias orgnicas en particular y de los errores innatos en general, se plantea siempre con las patologas ms comunes del perodo neonatal: asfixia al nacer, encefalopata hipxico-isqumica y sepsis.

La cuantificacin del amonio en todo paciente con encefalopata es obligatoria; si se encuentra aumentado, debe investigarse una enfermedad metablica.

En todo recin nacido que presente antecedentes familiares de consanguinidad entre los padres o historia de abortos, mortinatos o muertes neonatales sin diagnstico o algn hallazgo bioclnico, que incluya encefalopata, dismorfismo, microcefalia, sepsis que no responde al tratamiento o con hemocultivo negativo, acidosis metablica con anin gap aumentado, hipoglucemia, cetosis o hiperamonemia se debe investigar un error innato del metabolismo. El estudio sistemtico de estos pacientes nos ha permitido caracterizar la poblacin que hemos denominado de riesgo para enfermedad metablica (32). La realizacin de un perfil de laboratorio completo y la utilizacin de pruebas colorimtricas en orina, la cuantificacin de amonio, lactato y piruvato, y la cromatografa de aminocidos en capa fina en plasma y orina brindan un acercamiento inicial al diagnstico de estas enfermedades (32,35)).

En Shanghai y Beijing se realiz un estudio de 104 pacientes de alto riesgo para enfermedad metablica: retardo mental, hipotona, ictericia, convulsiones, hepatoesplenomegalia, vmito recurrente, acidosis metablica, hipoglucemia, hiperamonemia e hiperlactatemia, utilizando gotas de sangre seca en papel de filtro para espectro-metra de masas en tndem. Se demostr enfermedad metablica en 10 pacientes (36).

En nuestro medio, dadas las limitaciones de recursos econmicos y tecnolgicos, el desarrollo de la espectrometra de masas en tandem utilizando gotas de sangre en papel de filtro, constituye una oportunidad para el diagnstico de acidurias orgnicas, trastornos del metabolismo de cidos grasos y de aminocidos, por la facilidad del envo de muestras a los centros de referencia y el corto tiempo en que se obtienen los resultados.

Agradecimientos

Al Instituto Materno-Infantil, hospital sede de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia y a sus pacientes.

Conflicto de intereses

No existe conflicto de intereses y la espectrometra de masas en tandem fue realizada sin costos por la firma PEDIATRIX Screening, Bridgeville, PA, USA 15017.

Financiacin

Los autores no recibieron financiacin para este trabajo. La paciente estaba hospitalizada en el Instituto Materno-Infantil.

Correspondencia:

Yolanda Cifuentes, Calle 146 N 7a-74, Bogot, D.C., Colombia Telfonos: (315) 333 5950 y (310) 697 5064
cifuentesd@unal.edu.co

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