ARTÍCULO ORIGINAL

Características de la infección por Clostridium difficile en una institución de alta complejidad y reporte de la circulación en Colombia de la cepa hipervirulenta NAP1/027

Characteristics of Clostridium difficile infection in a high complexity hospital and report of the circulation of the NAP1/027 hypervirulent strain in Colombia

Sandra Milena Gualtero1; Lina Alejandra Abril1; Nathalia Camelo1; Susi Daniela Sánchez,; Gerson Arias1; Edwin Silva1; Fabián Antonio Dávila1; Ingrid Gissel Bustos1; Diego Fernando Josa1; Isabel Cristina Torres1; Luis Carlos Zambrano1; María José Pareja

1 Grupo de Infectología y Laboratorio, Fundación Clínica Shaio, Bogotá, D.C., Colombia

Correspondencia: Sandra Milena Gualtero, Diagonal 115A N° 70C-75, Bogotá, D.C., Colombia Teléfono: (571) 593 8210
* Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.

Recibido: 2016 Febrero 21; Aceptado: 2016 Diciembre 7



Resumen

Introducción.

Clostridium difficile es el principal responsable de la diarrea asociada al uso de antibióticos. En Colombia y en Latinoamérica, el conocimiento sobre el comportamiento epidemiológico de la infección por C. difficile todavía es limitado.

Objetivo.

Describir las características de una serie de pacientes con infección por C.difficile .

Materiales y métodos.

Se hizo un estudio descriptivo de una serie de casos de pacientes con infección por C. difficile atendidos en la Fundación Clínica Shaio, entre enero de 2012 y noviembre de 2015.

Resultados.

Se estudiaron 36 pacientes con una edad promedio de 65 años. Se determinaron los siguientes factores relacionados con la infección por C. difficile : uso previo de antimicrobianos (94,4 %), hospitalización en los últimos tres meses (66,7 %) y uso de inhibidores de la bomba de protones (50 %). Las comorbilidades más comunes fueron la enfermedad renal crónica (41,7 %) y la diabetes mellitus (30,6 %). Los síntomas más frecuentes fueron más de tres deposiciones diarreicas (97,1 %) y dolor abdominal (42,9 %). En cuanto a la gravedad de los casos, 44,4 % se clasificó como leve a moderado, 38,9 % como grave, y 11,1 % como complicado o grave. El método de diagnóstico más utilizado (63,8% de los pacientes) fue la identificación de la toxina mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La mortalidad global durante la hospitalización fue de 8 %. Se identificaron cuatro cepas del serotipo NAP1/027 y nueve muestras fueron positivas para la toxina binaria.

Conclusión.

La infección por C. difficile debe sospecharse en pacientes con deposiciones diarreicas y factores asociados tradicionalmente a esta enfermedad. Se reportó la circulación de cepas hipervirulentas del serotipo NAP1/027 en Colombia, lo cual debe enfrentarse con la vigilancia epidemiológica y el diagnóstico temprano.

Palabras clave: Clostridium difficile, infecciones bacterianas, antiinfecciosos, diarrea, enterocolitis seudomembranosa, reacción en cadena de la polimerasa.


Abstract

Introduction:

Clostridium difficile is the main pathogen related to healthcare-associated diarrhea and it is the cause of 20 to 30% of diarrhea cases caused by antibiotics. In Colombia and Latin America, the knowledge about the epidemiological behavior of this infection is limited.

Objective:

To describe the characteristics of a series of patients with C. difficile infection.

Materials and methods:

We performed a descriptive case series study of patients with C. difficile infection hospitalized in the Fundación Clínica Shaio from January, 2012, to November, 2015.

Results:

We analyzed 36 patients. The average age was 65 years. The risk factors associated with the infection were: previous use of antibiotics (94.4%), prior hospitalization in the last three months (66.7%) and use of proton pump inhibitors (50%). The most common comorbidities were chronic kidney disease (41.7%) and diabetes mellitus (30.6%). The most frequent symptoms were more than three loose stools per day (97.1%) and abdominal pain (42.9%). According to the severity of the disease, 44.4% of cases were classified as mild to moderate, 38.9% as severe, and 11.1% as complicated or severe. The detection of the toxin by PCR (GeneXpert) was the most common diagnostic procedure (63.8%). Global mortality during hospitalization was 8%. We identified four strains with serotype NAP1/027 and nine samples positive for binary toxin.

Conclusion:

Clostridium difficile infection should be suspected in patients with diarrhea and traditional risk factors associated with this disease. We report the circulation of the hypervirulent strain serotype NAP1/027 in Colombia, which should be countered with epidemiological surveillance and a prompt diagnosis.

Key words: Clostridium difficile, bacterial infections, anti-infective agents, diarrhea, enterocolitis, pseudomembranous, polymerase chain reaction.

Clostridium difficile es el principal agente patógeno responsable de la diarrea asociada al cuidado de la salud, y representa entre 20 y 30 % de los casos de diarrea asociada con el uso de antibióticos. En 2010, se reportó en Estados Unidos una incidencia de 8,2 casos por cada 1.000 pacientes hospitalizados y una mortalidad de 6 a 30 %, con costos anuales para el sistema de salud que excedieron los USD $1.500 millones.

Desde el 2001, la incidencia de casos de infección por C. difficile en Estados Unidos se ha incrementado en 400 %, incremento favorecido por la aparición de cepas hipervirulentas como la NAP1/O27 ( North American PFGE type1/ribotype O27 ), la cual produce de 16 a 23 veces más toxina A y toxina B que los aislamientos previos de C. difficile . Otros factores que han contribuido han sido el aumento progresivo de la edad de los pacientes hospitalizados y de sus comorbilidades, la disponibilidad de mejores métodos diagnósticos y, en algunas ocasiones, el uso indiscriminado de los tratamientos antibióticos, los cuales han contribuido al comportamiento epidémico de este microorganismo (1-6).

El cuadro clínico de la infección por C. difficile es diverso e incluye, desde los portadores asintomáticos o con diarrea leve, hasta la presentación de colitis seudomembranosa, megacolon tóxico, sepsis y muerte. La patogenia de la enfermedad responde a múltiples factores y condiciones tales como la adquisición del patógeno, la disrupción de la microbiota intestinal, la producción de toxinas por el microorganismo y una inadecuada reacción inmunitaria del huésped.

Cuando el microrganismo coloniza el intestino, se produce un daño directo en los enterocitos causado por las toxinas bacterianas A y B, y por la toxina binaria. La toxina A es una enterotoxina que rompe las uniones intercelulares de los enterocitos y facilita el ingreso de la toxina B, la cual activa los macrófagos y los mastocitos que, a su vez, generan un aumento de la permeabilidad epitelial, de la producción de citocinas, la infiltración de neutrófilos, la producción de intermediarios de especies reactivas del oxígeno, la activación de mastocitos, la producción de sustancia P y el daño directo en la mucosa. En cuanto a la toxina binaria, su mecanismo patogénico aún no está del todo dilucidado, pero al parecer incrementa la adhesión de las cepas de C. difficile y actúa a nivel del citoesqueleto de la célula, provocando una mayor pérdida de líquidos, por lo que las cepas portadoras de dicha toxina se han asociado a una mayor virulencia (4,5,7-9).

En Colombia y en Latinoamérica, el conocimiento sobre el comportamiento epidemiológico de la infección por C. difficile se reduce a unas pocas publicaciones que no permiten establecer el impacto real y las características clínicas y epidemiológicas de la enfermedad (10-12), por lo que, muchas veces, se ha hecho necesario extrapolar datos publicados de otras regiones del mundo a la población colombiana.

El objetivo de este estudio fue describir las características clínicas y epidemiológicas de una serie de casos de infección por C. difficile atendidos en la Fundación Clínica Shaio, determinar los factores relacionados con la enfermedad, y determinar la presencia de la cepa hipervirulenta NAP1/O27 en la población de estudio.

Materiales y métodos

Diseño del estudio

Se hizo un estudio descriptivo de una serie de casos de pacientes con infección por C. difficile atendidos en la Fundación Clínica Shaio, desde el 1º de enero de 2012 hasta el 30 de noviembre de 2015.

La información se recolectó en la base de datos del laboratorio clínico mediante la búsqueda y la revisión de las solicitudes de pruebas diagnósticas de infección por C. difficile (toxina A y B mediante ELISA, toxina B y binaria mediante PCR e identificación de la cepa NA1/027 mediante la prueba GeneXpert C. difficile ), y la revisión de los códigos relacionados de la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud (CIE-10) en el registro de historias clínicas de la institución durante el periodo de estudio.

Se definió como caso de infección asociada al cuidado de la salud, el de aquellos pacientes con antecedente de hospitalización de, al menos, dos días en los tres meses previos, una estancia mayor de 48 horas, pacientes en hemodiálisis, quimioterapia, tratamiento antibiótico intravenoso en casa, y pacientes atendidos en la clínica por heridas en casa, o internos en un hogar geriátrico o en una institución para el cuidado de condiciones crónicas.

La gravedad del cuadro clínico de infección por C. difficile se clasificó según la guía de práctica clínica para la infección por Clostridium difficile en adultos, de la Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) y la Infectious Disease Society of America (IDSA) en su actualización de 2010, así: leve a moderado, grave y grave o complicado (13).

Criterios de inclusión

Se incluyeron todos los pacientes con más de tres deposiciones líquidas al día en ausencia de laxantes, mayores de 18 años, y con diagnóstico confirmado de infección por C. difficile por toxina A o B mediante ELISA, o por toxina B o toxina binaria mediante PCR GeneXpert Clostridium difficile, por colonoscopia o biopsia. Se determinó la frecuencia de las estancias hospitalarias previas y prolongadas, el uso previo de antibióticos, la cirugía abdominal reciente y el estado de inmunosupresión, así como la gravedad de las manifestaciones clínicas, la frecuencia de ingreso a la unidad de cuidados intensivos y el tratamiento.

Dado que se trató de un estudio retrospectivo basado en la revisión de historias clínicas, no hubo necesidad de consentimiento informado por parte de los pacientes.

Análisis estadístico

Se hizo un análisis estadístico descriptivo de las variables de interés. Se obtuvieron las prevalencias de cada variable para la muestra total. Los resultados se expresaron como porcentajes y, como medida de tendencia central, se calcularon las medianas, ya que las variables no siguieron una distribución normal. Los datos se ingresaron en una base de datos en el programa Excel y se utilizó el programa estadístico SPSS(r) , versión 23, para el análisis.

Resultados

Durante el periodo de estudio de cuatro años y diez meses, se detectaron 261 pacientes con sospecha de infección por C. difficile , de los cuales se confirmaron 36 (13,8 %). De ellos, el 52,8 % correspondía a mujeres; la mediana de edad del promedio de los pacientes fue de 65 años (rango intercuartílico, RIQ=57,75-76,75); la mediana del índice de masa corporal (IMC) fue de 23,2 kg/m2 (RIQ=19,76-25,86 kg/m2).

En el momento del diagnóstico, la mediana de leucocitos fue de 11.100 células/µl (RIQ=8.80016.700), la de la proteína C reactiva, de 55,08 mg/L (RIQ=13,66-129,7),y la de la creatinina, de 1,0 mg/dl (RIQ=0,7-1,9 mg/dl).

En cuanto a las características clínicas, los síntomas más frecuentes fueron la presencia de más de tres deposiciones diarreicas (34 pacientes; 97,1 %) y de dolor abdominal (15 pacientes; 42,9 %). El 91,6 % (33) de los casos cumplían con los criterios de infección asociada al cuidado de la salud (cuadro 1).

Cuadro 1 Características generales de los pacientes en el momento del diagnóstico
RIQ: rango intercuartílico

Al explorar en la serie de casos la presencia de factores de riesgo reconocidos para la infección por C. difficile , se encontró que el uso previo de antibióticos (94,4 % de los casos), la hospitalización en los tres meses previos (66,7 %) y el uso de inhibidores de la bomba de protones (50 %) fueron las condiciones de riesgo más frecuentes (cuadro 2).

Cuadro 2 Antecedentes de los pacientes

En cuanto al tipo de antimicrobiano empleado, 23 (63,9 %) pacientes habían recibido previamente betalactámicos, siete (19,4 %), metronidazol, y seis (16,7 %), trimetoprim/sulfametoxazol (cuadro 3).

Cuadro 3 Antibióticos administrados previamente

En trece (36,1 %) casos, el diagnóstico se había hecho con base en la detección de toxinas mediante ELISA, y, en 23 casos (63,9 %), mediante PCR GeneXpert Clostridium difficile . Con el uso de la técnica de GeneXpert, se detectó la toxina B en el 100 % de las muestras, de la toxina binaria en 9 (39,1 %) de ellas y de la cepa hipervirulenta NAP1/027 en cuatro (17,3 %) muestras (cuadro 4).

Cuadro 4 Diagnóstico

La gravedad se clasificó como leve a moderada en 16 (44,4 %) casos, como grave en 14 (38,9 %), y como grave o complicada en cuatro (11,1 %); en dos (5,6 %) casos no se determinó la gravedad.

Tres (8,8 %) pacientes fallecieron antes del egreso hospitalario y el tiempo promedio transcurrido desde el ingreso hospitalario hasta el momento del diagnóstico fue de ocho días (RIQ=1,25-24,5 días).

La mediana de estancia de los diez pacientes atendidos en la unidad de cuidados intensivos fue de 3,5 días (RIQ=2-6,5 días) (cuadro 5).

Cuadro 5 Clasificación según la gravedad y el tratamiento

Discusión

Durante la última década, son pocos los estudios que se han hecho para determinar la prevalencia de infección por C. difficile en nuestro medio y, hasta la fecha, no se había reportado la circulación de cepas hipervirulentas en Colombia. En el 2009, Otero, et al., publicaron un estudio observacional en 2.244 pacientes adultos mayores sometidos a colonoscopia, en 15 % de los cuales se había detectado colitis,y en 20 % de ellos de probable origen infeccioso (en 40 % de estos casos se identificó C. difficile ) (11). En el 2011, Becerra, et al., publicaron un estudio de 22 casos y 44 controles en el Hospital Universitario San Vicente Fundación y determinaron los siguientes factores de riesgo: edad mayor de 65 años (OR=3,4), estancia en la unidad de cuidados intensivos (OR=4,0) y uso de inhibidores de la bomba de protones (OR=5,1) (12).

En el presente estudio, el 13,8 % de las muestras de pacientes con sospecha de infección por C. difficile fue positivo. Los datos estimados del porcentaje de positividad de las pruebas contrasta acentuadamente con lo informado en otros países de Latinoamérica, como en Costa Rica, donde se reportó una cercana a 30 % (14). En un hospital general de Argentina, se evidenció que 32 de 87 (36,8 %) pacientes con sospecha de infección por C. difficile resultaron positivos para las toxinas de C. difficile detectadas mediante ensayo inmunoenzimático o cultivo toxígeno (15). En Río de Janeiro, se reportó un brote de diarrea por C. difficile en una unidad de cuidados intensivos en donde se detectó su presencia en 43 de 218 (19,7 %) pacientes (16). En el 2001, se publicó un estudio realizado en el Departamento de Gastroenterología de la Pontificia Universidad Católica de Chile, en el cual 26 de 92 (28 %) pacientes tuvieron cultivo toxígeno positivo para C. difficile (17).

El primer reporte de la cepa NAP1/027 en Latinoamérica provino de Costa Rica, donde esta se detectó en 54 % de los casos clínicos de diarrea en un hospital (18). En la serie de casos del presente estudio, se logró detectar la cepa NAP1/027 en 4 (11,1 %) de los 36 casos y la toxina binaria en 9 (25 %), lo cual evidencia la circulación de cepas hipervirulentas en nuestro territorio. Debido a la escasez de casos con la cepa NAP1/027, no se pudieron establecer diferencias con respecto a los causados por cepas que no son hipervirulentas, pero el hallazgo de los cuatro casos constituye una alerta epidemiológica para Colombia, ya que la cepa está asociada a una alta tasa de mortalidad y tiene una gran capacidad para diseminarse con rapidez, como se ha reportado a nivel mundial (19).

En 44,4 % de los pacientes incluidos en el presente estudio, se presentó infección leve a moderada, en 38,9 %, grave, y tan solo en 11,1 % hubo infección grave o complicada, lo cual contrasta con lo encontrado en otros estudios en los que los casos de infección grave o complicada han sido más frecuentes cuando se ha constatado la circulación de cepas hipervirulentas (4,5).

En esta serie de casos, se detectaron factores relacionados con la infección por C. difficile como la edad avanzada, el uso de antibióticos, la hospitalización previa, el uso de inhibidores de la bomba de protones y la comorbilidad, lo cual concuerda con lo reportado ampliamente en otros estudios (12, 20-23). En 2001, Fernández-Caniggia, et al., (24) reportaron la edad avanzada, las comorbilidades, la hospitalización, el tratamiento antimicrobiano y la inmunosupresión reciente, como factores asociados a la infección por C. difficile en una serie de 245 pacientes en Argentina (25). En México, en un estudio de 113 casos y 226 controles, Camacho Ortiz, et al., encontraron que la edad de más de 65 años, el uso de inhibidores de la bomba de protones, la hospitalización durante las 12 semanas previas al diagnóstico, la hospitalización prolongada, la estancia en la unidad de cuidados intensivos y el uso previo de antibióticos, eran factores de riesgo para la infección por C. difficile (26).

En la presente serie, el factor más frecuentemente relacionado con la infección por C. difficile fue el uso previo de antibióticos, lo cual no sorprende, pues es el factor más mencionado en los estudios. No hubo pacientes que hubieran usado previamente clindamicina, pero sí se encontró uso muy frecuente de betalactámicos antes del diagnóstico de infección por C.difficile , lo cual también coincide con lo reportado en otros estudios en Latinoamérica (27).

La técnica de PCR en tiempo real (sistema GeneXpert) fue el método diagnóstico de elección en 63,8 % de los casos. Esta técnica comenzó a emplearse en la institución en 2014 y reemplazó la identificación de toxinas mediante ELISA.

La técnica de referencia para la detección de cepas de C. difficile toxígenas es el cultivo de heces, cuya sensibilidad es de 94 a 100 % y su especificidad es de 99% (28,29). Este método requiere de un laboratorio de referencia que haya estandarizado la técnica.

Las técnicas basadas en la amplificación de ácidos nucleicos, incluida la PCR en tiempo real, tienen una sensibilidad de 87 a 94 % y una especificidad de 94 a 97 % para la detección de cepas toxígenas, y una sensibilidad y una especificidad mayores de 95% para la detección de la cepa NAP1/027 (30,31), en tanto que la ELISA tiene una sensibilidad de 73 a 87 % y una especificidad de 97 a 98 % para la detección de las toxinas A y B (29,32).

Esta menor sensibilidad de la técnica ELISA, así como la incorporación de las técnicas de PCR en tiempo real en el laboratorio clínico (cuyos resultados se obtienen en tres horas), y la capacidad de la prueba GeneXpert para detectar cepas hipervirulentas como la NAP01/027, la han convertido en la técnica de elección en los últimos tres años en nuestra institución.

Su utilización incrementó la detección de la infección por C.difficile , con lo cual se pudo optimizar el tratamiento y adoptar las medidas de aislamiento oportunas en el caso de muchos pacientes. Sin embargo, en algunos estudios se ha reportado que puede haber pacientes asintomáticos, cuya infección no se detecta con el uso exclusivo de técnicas basadas en la PCR, por lo cual algunas guías recomiendan el uso de algoritmos de múltiples pasos que incluyen más de un método diagnóstico: PCR y ELISA o el empleo de la glutamato deshidrogenasa (32,33).

En la presente serie, dos de los pacientes presentaron menos de tres deposiciones diarreicas y en ellos se detectó la toxina mediante PCR; se les tuvo en cuenta para el análisis, ya que se hizo el diagnóstico de infección por C. difficile , y se les suministró el tratamiento específico. De todas maneras, debe advertirse sobre el riesgo de falsos positivos con la técnica, especialmente en aquellos casos que no cumplen estrictamente con los criterios clínicos. Cuando no es posible combinar diversas pruebas, en nuestra institución se utiliza la prueba GeneXpert únicamente en pacientes con un cuadro clínico compatible con las definiciones ya mencionadas y claros factores de riesgo para la infección por C. difficile .

Este reporte presenta algunas limitaciones. Al tratarse de una serie de casos y no de un estudio de corte transversal, no se hizo el cálculo de las tasas de ataque e incidencia de la infección. Tampoco, pudieron establecerse criterios diagnósticos de referencia para evaluar si se había sobrestimado la presencia de infección por C. difficile al utilizar la técnica de PCR. Asimismo, dado que no se trató de un estudio analítico, no se pudo evaluar la presencia de factores de riesgo y solo se enumeraron algunos factores clínicos relevantes debido a su frecuencia de aparición en la serie, los cuales se han asociado con el riesgo de infección por C. difficile en diversos estudios. No obstante, con base en los resultados es posible concluir que la infección estaba presente en la población de estudio y que las características sociodemográficas y las variables clínicas de la serie eran similares a las reportadas en la literatura sobre el tema.

En el presente estudio, se estableció la circulación de cepas hipervirulentas en el país, lo cual evidencia la necesidad de establecer un sistema de vigilancia para la detección temprana y la adopción de medidas de control, con el fin de evitar la expansión de este patógeno.

Por último, debe aclararse que el diagnóstico de los casos de infección por C. difficile correspondientes al primer año considerado en el estudio, se basaba principalmente en la determinación de toxinas mediante ensayo inmunoenzimático, el cual se sustituyó posteriormente por la prueba GeneXpert.

En el futuro, será necesario hacer estudios decorte transversal para evaluar la incidencia y la tasa de ataque de infección por C. difficile en esta población, así como implementar sistemas de vigilancia que analicen su comportamiento en el tiempo. Asimismo, se requieren estudios analíticos para evaluar con precisión los factores de riesgo de la infección por la cepa NAP1/027 de C. difficile en nuestro medio, con el fin de planear estrategias que contengan o desaceleren su eventual expansión.


Financiación El estudio no requirió de financiación. Se llevó a cabo en las instalaciones de la Fundación Clínica Shaio.

Agradecimientos

A la Unidad de Cuidados intensivos y al Departamento Médico de la Fundación Clínica Shaio, responsables de la atención de los pacientes.

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