ARTÍCULO ORIGINAL

Una serie de casos fatales de fiebre manchada de las Montañas Rocosas en Sonora, México

A fatal case series of Rocky Mountain spotted fever in Sonora, México

Jesús Delgado-De la Mora1; Jesús David Licona-Enríquez1; Marcia Leyva-Gastélum1; David Delgado-De la Mora2; Adela Rascón-Alcantar3; Gerardo Álvarez-Hernández1, 4*

1 Departamento de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Sonora, Hermosillo, México
2 Departamento de Ciencias Agronómicas y Veterinarias, Instituto Tecnológico de Sonora, Ciudad Obregón, México
3 Servicio de Patología, Hospital Infantil del Estado de Sonora, Hermosillo, México
4 Dirección General de Promoción a la Salud y Prevención de Enfermedades, Secretaría de Salud Pública del Estado de Sonora, Hermosillo, México

* Correspondencia: Gerardo Álvarez-Hernández, Boulevard Luis Donaldo Colosio, sin número, Colonia Centro, Hermosillo, Sonora, México, CP 83000 Teléfono y fax: (662) 259 2121
Contribución de los autores:* Jesús Delgado-De la Mora, Jesús David Licona-Enríquez y Gerardo Álvarez-Hernández: concepción y diseño del estudio Todos los autores participaron en la recolección, análisis e interpretación de los datos, y en la redacción y revisión del manuscrito.
Conflicto de intereses* Los autores declaran no tener conflicto de intereses

Recibido: 2016 Agosto 9; Aceptado: 2017 Abril 25



Resumen

Introducción.

La fiebre manchada de las Montañas Rocosas es una infección muy letal, particularmente si no se diagnostica y se trata oportunamente.

Objetivo.

Describir el perfil clínico de los casos fatales de pacientes con fiebre manchada de las Montañas Rocosas, hospitalizados en Sonora, México.

Materiales y métodos.

Se analizó una serie de 47 defunciones por fiebre manchada de las Montañas Rocosas en el periodo de 2013 a 2016. El diagnóstico se confirmó mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o la cuadruplicación de los títulos de inmunoglobulina G (IgG) en muestras de suero pareadas analizadas mediante inmunofluorescencia indirecta. Se compararon las características clínicas y de laboratorio, estratificando a los sujetos en dos grupos: pediátricos y adultos.

Resultados.

No hubo diferencias en las manifestaciones clínicas entre los grupos; el exantema petequial fue el signo más frecuente (96 %), seguido por cefalea (70 %) y mialgias (67 %). La muerte ocurrió en el 55 % de los sujetos a pesar de haber recibido doxiciclina antes del quinto día del inicio de los síntomas. Los marcadores de laboratorio más frecuentes fueron trombocitopenia, falla hepática e insuficiencia renal.

Conclusión.

La fiebre manchada de las Montañas Rocosas es una enfermedad muy letal, lo cual puede estar relacionado con la ausencia de sospecha del diagnóstico y el retraso en la administración de doxiciclina, pero también con características atribuibles a Rickettsia rickettsii que inciden en la variabilidad de los resultados adversos que se han observado en regiones donde la enfermedad es frecuente.

Palabras clave: Rickettsia rickettsii, garrapatas, fiebre manchada de las Montañas Rocosas/mortalidad, doxiciclina, México.


Abstract

Introduction:

Rocky Mountain spotted fever is a highly lethal infectious disease, particularly if specific treatment with doxycycline is given belatedly.

Objective:

To describe the clinical profile of fatal Rocky Mountain spotted fever cases in hospitalized patients in the state of Sonora, México.

Materials and methods:

We conducted a cross-sectional study on a series of 47 deaths caused by Rickettsia rickettsii from 2013 to 2016. The diagnosis of Rocky Mountain spotted fever was confirmed in a single blood sample by polymerase chain reaction (PCR) or by a four-fold increase in immunoglobulin G measured in paired samples analyzed by indirect immunofluorescence. Clinical and laboratory characteristics were compared stratifying subjects into two groups: pediatric and adult.

Results:

There were no differences in clinical characteristics between groups; petechial rash was the most frequent sign (96%), followed by headache (70%) and myalgia (67%). Although that doxycycline was administered before the fifth day from the onset of symptoms, death occurred in 55% of patients. In clinical laboratory, thrombocytopenia, and biomarkers of liver acute failure and acute kidney failure were the most frequent.

Conclusion:

Rocky Mountain spotted fever remains as one of the most lethal infectious diseases, which may be related not only to the lack of diagnostic suspicion and delayed administration of doxycycline, but to genotypic characteristics of Rickettsia rickettsii that may play a role in the variability of the fatality rate that has been reported in other geographical regions where the disease is endemic.

Key words: Rickettsia rickettsii, ticks, Rocky Mountain spotted fever/mortality, doxycycline, México..

La fiebre manchada de las Montañas Rocosas asociada a Rickettsia rickettsii, también conocida como fiebre manchada de Brasil, entre otras denominaciones regionales utilizadas (CIE-10,A77.0), es una enfermedad transmitida a los humanos por la mordedura de garrapatas infectadas con la bacteria R. rickettsii1. Es el padecimiento más serio del grupo de las fiebres manchadas provocadas por bacterias de la familia Rickettsiaceae 2, y estaba asociado a tasas de fatalidad de entre 85 y 91% en la era preantibiótica 3,4, lo que las equipara con otras infecciones como la meningoencefalitis amebiana primaria, con 95% 5, el ántrax, con 85% 6, e incluso las ubica por encima de la fiebre por ébola, con 50% 7, la viruela, con 30% 8, y el síndrome respiratorio del oriente medio, con 50% 9.

El fenómeno fisiopatológico esencial de las manifestaciones clínicas de la enfermedad es la infección sistémica del endotelio celular, que provoca un incremento de la permeabilidad vascular en diversos compartimentos anatómicos, y constituye el principal componente patogénico de los casos graves que cursan con complicaciones y llevan a la muerte de los pacientes 10.

A pesar de que la gravedad de la infección es bien reconocida, existen variaciones regionales en la tasa de resultados fatales que fluctúan desde 1 % en Estados Unidos 11 hasta 20 a 30 % en niños y adolescentes en México 12,13, variación que se explicaría por el inapropiado manejo médico de los casos 14,15, la confusión diagnóstica de esta fiebre con otras rickettsiosis menos graves 16-18, y la eventual diferencia en la virulencia de las cepas de R. rickettsii19,20. Aunque no todas las infecciones producidas por R. rickettsii tienen un resultado fatal, factores como el tamaño del inóculo administrado 21 y el inicio tardío del tratamiento con doxiciclina (después del quinto día tras el comienzo de los síntomas), se han asociado con este resultado 14.

Si bien en diversos estudios se ha documentado la gravedad de esta fiebre, en este estudio se incluyeron solamente casos confirmados por laboratorio en el estado de Sonora, una región endémica de la enfermedad en el noroeste de México.

En esta región, de clima seco y semiseco, con una temperatura anual media de 22 °C y una precipitación pluvial media de 450 mm anuales, la enfermedad reapareció a principios de la primera década del 2000 tras varias décadas de ausencia. Desde entonces, cada año ocurren en promedio 100 casos confirmados 13, algunos fatales, distribuidos a lo largo del estado.

El conocimiento de las características clínicas de la enfermedad puede orientar al médico de la primera consulta a sospechar oportunamente el diagnóstico. Por tal motivo, el presente estudio describe el perfil clínico de una serie de casos fatales de fiebre manchada de las Montañas Rocosas, con el propósito de fomentar la discusión de aspectos relacionados con la oportunidad de la sospecha diagnóstica y el tratamiento.

Materiales y métodos

Se hizo un estudio transversal en una serie consecutiva de 47 pacientes ingresados por sospecha de fiebre manchada de las Montañas Rocosas en hospitales públicos del estado de Sonora, México, entre enero de 2013 y junio de 2016. El diagnóstico básico de la causa de defunción de los sujetos de estudio se registró como fiebre manchada de las Montañas Rocosas [fiebre maculosa (rickettsiosis transmitida por garrapatas)], código A77.0 de la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión.

Se consideró como un caso confirmado de la fiebre, primero, a todo paciente con resultado positivo para R. rickettsii en una muestra sanguínea única analizada mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en punto final. La identificación del género Rickettsia se hizo mediante la detección del gen gltA, que codifica para la proteína sintasa de citrato, con un producto de amplificación de 401 pares de bases 22, en tanto que la especie se identificó mediante la proteína hipotética A1G_04230, con un producto de amplificación de 153 pares de bases.

Esta es una región específica para la especie R. rickettsii, identificada como una región conservada después de secuenciar el genoma 23. En segundo lugar, también se consideraron casos confirmados aquellos en los que se observó una cuadruplicación de los títulos de inmunoglobulina G (IgG) en muestras pareadas (7 y 21 días) medidos por inmunofluorescencia indirecta (IFI) según la recomendación de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 1.

Por otro lado, se había hecho autopsia en cuatro de los pacientes; los hallazgos histopatológicos se obtuvieron empleando la tinción de hematoxilina y eosina y, posteriormente, la de Pinkerton para la identificación del género Rickettsia. Los sujetos se estratificaron en pacientes pediátricos (menores de 18 años) y adultos (de 18 o más años). El estudio fue aprobado por los comités de ética de los hospitales involucrados.

Los datos del estudio se obtuvieron retrospectivamente de los registros hospitalarios (expedientes clínicos, estudios epidemiológicos, notas de patología y certificados de defunción), y se ingresaron en una base de datos estandarizada con los datos demográficos, epidemiológicos, clínicos y de laboratorio registrados en el momento del ingreso hospitalario.

Se utilizó la estadística descriptiva para caracterizar el perfil clínico y los resultados de laboratorio, y las diferencias en las variables categóricas se evaluaron mediante la prueba exacta de Fisher o la de ji al cuadrado de Yates, en tanto que para examinar la normalidad de los datos continuos, se usó la prueba de Kolmogorov-Smirnov; las diferencias se evaluaron mediante la prueba t de Student en las distribuciones normales y la U de Mann-Whitney en las que no lo eran. Los datos se analizaron utilizando el programa de análisis estadístico NCSS (Number Cruncher Statistical System), versión 9.0.

Resultados

Se estudiaron 47 casos fatales, 24 de los cuales correspondían a pacientes adultos (51 %); la media de la edad fue de 5,5 ± 0,9 años para los pacientes pediátricos y de 36,7 ± 3,8 años para los adultos. Los antecedentes de contacto con garrapatas se registraron en 98% de los casos. Cuarenta seis (98 %) casos se confirmaron mediante PCR para R. rickettsii y únicamente un caso mediante IFI.

En cuanto a las características clínicas, se observó que la media general de días desde el inicio de los síntomas hasta la muerte fue de 7,30 ± 0,82 días, con una hospitalización media de 2,52 ± 1,10 días. La doxiciclina se administró, en promedio, a los 5,08 ± 0,24 días del inicio de los síntomas. No se encontraron diferencias en las manifestaciones clínicas entre niños y adultos, siendo el exantema petequial el signo más frecuente en ambos grupos (96%), seguido por cefalea (70%) y mialgias (67%) (cuadro 1).

Cuadro 1 Características seleccionadas para estudio registradas en el momento de la hospitalización en pacientes con fiebre manchada por Rickettsia rickettsii, Sonora, México, 2004-2016
A Basado en una prueba de ji al cuadrado con corrección de Yates
B Basado en una prueba exacta de Fisher
C Basado en una prueba U de Mann-Whitney

Con el análisis de los datos de laboratorio, se observó una media de leucocitos de 11,13 μl, neutrofilia (9,34 μl) y linfopenia (0,78 μl), así como plaquetopenia importante (18,11 μl), afectación renal aguda con elevación de la creatinina sérica (1,72 mg/dl) y la urea (87,8 mg/dl), de la bilirrubina a expensas de la bilirrubina directa (3,10 mg/dl), de la aspartato aminotransferasa (AST) (279,7 U/L) y de la alaninoamino transferasa (ALT) (94,4 U/L), además de prolongación del tiempo de protrombina (19,1 s) y de la tromboplastina parcial (55,1 s). Asimismo, se observó hipoproteinemia (4,4 mg/dl), hipoalbuminemia (2,3 g/dl), hipoglobulinemia (1,9 g/dl) e hiponatremia (129,5 mEq/l) en ambos grupos. Solo se apreciaron diferencias significativas entre los niños y los adultos en los niveles medios de hemoglobina, hematocrito, conteo linfocitario, proteínas totales y globulina (p<0,05) (cuadro 2).

Cuadro 2 Resultados de los exámenes de laboratorio en el momento de la hospitalización, en pacientes con fiebre manchada por Rickettsia rickettsii, Sonora, México, 2004-2016
A: Basado en una prueba de t de Student; B: Basado en una prueba U de Mann-Whitney; *: estadísticamente significativo (95 %)

En el estudio de patología se observó el bacilo intracelular (figura 1A) con la tinción de Pinkerton 24. En los cuatro casos analizados mediante esta técnica, se observó un proceso inflamatorio con presencia de células mononucleares y vasculitis, afectación de múltiples órganos, incluidos los pulmones, el corazón, los riñones, el hígado, el bazo, la piel y el cerebro (cuadro 3). Un hallazgo interesante fue que los tres pacientes de sexo masculino habían presentado orquitis con vasculitis o trombosis vascular (figura 1B).


Figura 1 A. Corte de bazo; las flechas muestran el bacilo teñido en color azul. Tinción de Pinkerton, 100X. B. Corte de testículo: la flecha muestra el daño vascular. Hematoxilina y eosina, 100X.

Cuadro 3 Hallazgos de las autopsias practicadas a pacientes con fiebre maculosa por Rickettsia rickettsii, Sonora, México, 2004-2016
NA: no aplica (paciente mujer)

Discusión

El presente estudio corrobora que la fiebre manchada de las Montañas Rocosas es una infección de elevada letalidad en Sonora, México. Aunque esta serie solo incluyó defunciones, en todos los casos el diagnóstico etiológico se había confirmado mediante pruebas de laboratorio válidas, y no se consideraron casos clínicamente similares o con resultados de laboratorio indeterminados. La muestra original incluía a 51 pacientes con diagnóstico confirmado, de los cuales solo cuatro sobrevivieron (letalidad del 92 %). En este sentido, la tasa observada podría explicarse parcialmente por un sesgo de selección, pues es probable que los casos de intensidad moderada no hayan requerido hospitalización, lo cual habría contribuido a sobrestimar la probabilidad de muerte por esta fiebre.

No obstante, en otras series pediátricas regionales se ha documentado una letalidad por fiebre manchada de las Montañas Rocosas entre 20 y 30 %, lo que indica su gravedad y la ubica como uno de los padecimientos más letales a nivel mundial, incluso por encima del ántrax, el ébola y el síndrome respiratorio del medio oriente 6,8-9. Si, además, se considera que una proporción de los sobrevivientes presentaba secuelas con efectos a largo plazo, como amputaciones, deterioro neurológico, depresión, y daño visual y auditivo 25, debe considerársele como un problema médico y sanitario de gran relevancia.

Por otra parte, se acepta que el diagnóstico de esta fiebre constituye un desafío clínico por la poca especificidad de los síntomas iniciales, lo que puede contribuir a confundirla con otras enfermedades, como la fiebre por dengue, el chikungunya, el zika, la hepatitis infecciosa y los exantemas virales 1.

Un mensaje básico para los profesionales de la salud es que la presencia de fiebre, cefalea y malestar general en sujetos que residen en áreas endémicas, es suficiente para sospechar el diagnóstico y comenzar el tratamiento específico con doxiciclina. También, es menester considerar que la dificultad de la sospecha clínica crece si no hay una búsqueda intencionada de los datos epidemiológicos, como la historia de contacto con garrapatas, pues, como se evidenció en la serie estudiada, casi todos los enfermos tenían tal antecedente pero no se lo tomó en cuenta en la primera consulta médica como dato para sospechar el diagnóstico.

Un asunto de relevancia es que los síntomas de esta fiebre son más claros en los estadios avanzados de la enfermedad, cuando el exantema petequial es extenso, y la falla hepática y, la insuficiencia renal agudas, así como el deterioro neurológico y respiratorio son evidentes, tal como se pudo apreciar en los sujetos del presente estudio. Esta imagen clínica no es aparente en la etapa temprana de la evolución de la enfermedad, y su presencia se asocia a resultados fatales y complicaciones en los sobrevivientes 1,10.

Para reducir la probabilidad de que los casos lleguen a esta etapa, es fundamental que los médicos de la primera consulta de las regiones endémicas incluyan la fiebre manchada de las Montoñas Rocosas en su inventario diagnóstico, pues según los registros analizados en este estudio, aunque el 80 % de los pacientes solicitó atención médica en el curso de las primeras 48 horas de iniciados los síntomas 12, el diagnóstico clínico solo se estableció con la aparición del exantema petequial y otras manifestaciones de gravedad y mal pronóstico, como la plaquetopenia. Asimismo, los hallazgos patológicos que se observaron concuerdan con reportes previos 26-29, aunque resalta la presencia de orquitis y vasculitis testicular, lo que puede ser importante para el seguimiento de los sobrevivientes.

Aunque los resultados de laboratorio no pueden llevar a afirmaciones concluyentes, la presencia de leucocitosis con neutrofilia, la trombocitopenia que resulta del secuestro plaquetario y su destrucción en la microcirculación, así como la elevación de la procalcitonina sérica y la hiponatremia, pueden ayudar al médico a diferenciar la enfermedad de otros padecimientos febriles como el dengue, el chikungunya, el sarampión, la hepatitis y las encefalitis virales 30.

Por otra parte, aunque la mortalidad es menor entre los pacientes que reciben doxiciclina durante los primeros cinco días del inicio de los síntomas 14,31, también es posible suponer que algunos de los pacientes diagnosticados con la fiebre fueron en realidad infectados por otras especies de Rickettsia asociadas con una menor gravedad clínica, tal como se ha documentado en algunas series que incluyeron, no solamente casos de fiebre manchada de las Montañas Rocosas, sino otras rickettsiosis 16-18, con lo cual se podría subestimar la verdadera letalidad de R. rickettsii.

De hecho, recientemente, Delisle, et al. 32, estudiaron 56 muestras serológicas de pacientes con sospecha de fiebre manchada y encontraron que todas ellas eran reactivas cuando menos a dos especies de Rickettsia, y no necesariamente a R. rickettsii, y que ninguna de ellas era específicamente reactiva a R. rickettsii, pero sí a R. amblyommi, R. parkeri y R. montanensis. Ese estudio indica que infecciones por especies distintas a R. rickettsii asociadas con cuadros clínicos de menor gravedad, se han considerado erróneamente como fiebre manchada de las Montañas Rocosas, algo que también se ha señalado previamente en los estudios descriptivos de Estados Unidos 18.

Lo anterior implica que es necesario mejorar la capacidad diagnóstica para distinguir las infecciones producidas por R. rickettsii de aquellas relacionadas con otras especies de menor virulencia. Las limitaciones actuales para diferenciar rutinariamente las diferentes especies de Rickettsia que producen síntomas en los seres humanos, pueden contribuir a subestimar la verdadera tasa de letalidad de esta fiebre. Por ejemplo, en reportes relativamente recientes de zonas endémicas de Estados Unidos, la letalidad ha oscilado entre 0,3 y 1,4 % 18,33, mientras que en algunas regiones de Arizona ha alcanzado hasta 10 % 11 y, en México, 30 % 13. Tal variabilidad no es necesariamente exclusiva de los mecanismos fisiopatológicos e inmunológicos subyacentes en la infección por R. rickettsii, pues también pueden relacionarse con diferencias en los criterios diagnósticos utilizados, con las dificultades para identificar otras especies de Rickettsia 17, y con la reacción cruzada en las pruebas serológicas para otras especies con menor virulencia 16,32.

Otro aspecto relevante es que el retraso de cinco días o más en la administración de la doxiciclina se ha señalado como uno de los principales determinantes de la letalidad de la fiebre manchada de las Montañas Rocosas 14,31. En la presente serie, poco más de la mitad (55 %) de los pacientes recibió doxiciclina en los primeros cinco días tras el comienzo de los síntomas y, sin embargo, fallecieron después de presentar sepsis tras solo 2,5 días de estancia en el hospital. Este hecho, que no se propone como explicación causal, sí puede fomentar la discusión sobre aspectos que no han sido suficientemente explorados. Por ejemplo, es conveniente que se retome el estudio de la variabilidad en la virulencia de distintas cepas de R. rickettsii. En este sentido, en los reportes a lo largo de los años se han evidenciado diferencias en la gravedad clínica de la cepa del oeste, presente en regiones como Montana, en Estados Unidos, y en Sonora y Sinaloa, en México. Con esta cepa se han registrado tasas de fatalidad entre el 70 y el 80 %, en tanto que con la cepa del este, identificada en Idaho, Estados Unidos, y en Veracruz, México, la fatalidad ha llegado al 5 % 4,20,34.

Recientemente, Eremeeva, et al. 19 identificó la presencia de un genotipo único de R. rickettsii en Mexicali, Baja California Norte, estado vecino a Sonora, en donde ocurrió un brote muy letal de fiebre manchada de las Montañas Rocosas en el 2009. Los fragmentos intergénicos de esta cepa fueron muy distintos a los de aislamientos previos, incluso de los provenientes del estado de Arizona, frontera de Estados Unidos con Sonora, hallazgo que puede sustentar la hipótesis de que la variabilidad en la letalidad de R. rickettsii no se debe únicamente a la oportunidad con la que se administra la doxiciclina, sino a otras características genéticas propias de la bacteria.

Además, sería conveniente ampliar la investigación para elucidar el papel de algunos factores que se han asociado con la fatalidad de la fiebre manchada de las Montañas Rocosas, como la deficiencia de la enzima glucosa 6 fosfato-deshidrogenasa y deficiencias nutricionales 30,35, además del papel de las citocinas proinflamatorias que incrementan la permeabilidad microvascular de los pacientes infectados 36, lo cual también pudiera asociarse a la elevada letalidad observada en Sonora.

Por último, en el presente estudio se evidenció que la letalidad por esta fiebre manchada sigue siendo muy elevada. En el noroeste de México, en Sonora, su presencia se asocia con el contacto con garrapatas Rhipicephalus sanguineus4,12,19 infectadas por R. rickettsii que se alojan como ectoparásitos en el perro doméstico y, por lo tanto, es relativamente frecuente. Las manifestaciones clínicas graves provocadas por el daño endotelial de los vasos sanguíneos, comprometen diversos órganos del cuerpo y, aunque pueden estar relacionadas con características genotípicas únicas de la cepa de R. rickettsii predominante en la región, podrían evitarse con la sospecha temprana de la enfermedad.

Aunque persisten interrogantes sobre la variabilidad genética de R. rickettsii y la gravedad clínica de la infección, ante la sospecha empírica de la enfermedad es vital el inicio oportuno del tratamiento con doxiciclina, que continúa siendo la opción terapéutica más eficaz y cuyo inicio tardío se asocia con resultados fatales.


Financiamiento La ejecución del proyecto no recibió financiamiento de ninguna fuente

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